“十年、十億美金”，這是業界所熟知的研發一個創新藥所需的時間成本和資金成本。每個進入到這一行業的人，都會反復聽到新藥研發是一項“高風險，高投入”的工程，但是為何當我們聽到有關百奧泰連續終止多個項目的臨床試驗時，依然會感到驚愕？因為我們實際上才剛剛踏入真正高風險的世界。
來到百奧泰生物制藥股份有限公司，迎接我們的是渾然世外的寬敞與寧靜，百奧泰創始人、總經理李勝峰博士悉心為我們介紹百奧泰有關研發的一切：“雖然叫停了BAT8001、BAT8003這兩個ADC藥物，但我們開發了新的ADC平臺，包括新的連接體和毒素。公司應用新的ADC平臺已經開發出多個候選產品。在過去10多年的ADC開發中，有教訓，也有經驗，教訓和經驗都是我們不斷完善技術的寶貴養分。”
真實的新藥研發世界：殘酷的失敗率
此前，醫藥研發圈曾被一條消息刷屏：2021年2月8日，百奧泰生物披露抗腫瘤新藥BAT8001的三期臨床主要療效指標與對照組比較未達到預設的優效目標，公司決定終止該項目的臨床試驗，該項目累計研發投入2.26億元已計入損益。
幾周后，百奧泰再次發布公告，引爆醫藥研發圈——百奧泰宣布經公司審慎考量后續開發風險，決定終止兩個項目的臨床試驗，分別為Trop-2抗體偶聯藥物BAT8003和PD-1單抗BAT1306。這兩個“熱門”項目累計投入已超過1.1億元。
當媒體與投資者們開始驚呼“警惕新藥研發風險”時，我們便知道，近兩年洶涌進入生物醫藥行業的資本，和隨之而來的大眾關注度，很大一部分都是“潮水”，具有盲目樂觀和賭博的成分。面對藥物臨床失敗這樣在概率上本應相當普遍的事件，反應有些偏大。
新藥的研發，向來是一個復雜、周期長且風險巨大的過程。根據BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa Pharma Intelligence和QLS三家生物技術行業組織聯合統計，過去十年（2011-2020年），藥物開發項目從I期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。
其中，從I期臨床到II期臨床的成功率為52.0%，相對較高的原因是該階段主要測試藥物的安全性，不依賴于候選藥物的有效性。從II期到III期臨床的成功率僅為28.9%，意味著在人體進行概念性驗證試驗的II期是決定臨床試驗是否繼續的關鍵節點。而從III期臨床到提交NDA的成功率為57.8%——這一環節看似通過率不低，但由于投入巨大，III期臨床的失敗往往讓公司和投資人產生更大的損失。
過去，中國創新藥III期臨床極少有宣布失敗的例子，但這并不是因為國內臨床研發風險低于全球平均水平，而是因為之前國內創新藥大多不是First-In-Class新藥，而是已知的低風險靶點或從海外引入（License-in）的項目，因而研發成功率相對更高。這次百奧泰主動披露III期臨床不達標，實際上也可以說是中國企業真正踏入高風險的新藥研發領域的一個例證。
失敗的經驗，鋪就孕育未來的土壤
雖然生物醫藥行業仍有極大的市場空間，但是李勝峰博士指出，留給企業從自己建設平臺、進行目標抗體篩選這樣慢慢發展的空間越來越少了。這也是業界普遍認為的——如今藥企發展成BigPharma的通道已基本關閉，通過License-in引入的新藥的模式也逐漸不再具有成本優勢，未來生物醫藥產業競爭和淘汰的激烈程度或許超乎想象。
而作為從2003年開始一步一個腳印發展起來的百奧泰，在抗體展示篩選平臺、哺乳動物細胞抗體生產平臺、抗體工程技術和抗體藥物偶聯（ADC）技術平臺等研發平臺方面都建立了比較好的基礎，并且一直在改進和完善。
李勝峰博士介紹，百奧泰的ADC平臺經過不斷的更新與改進，新的ADC平臺已經孕育了多個ADC候選藥物。ADC（抗體藥物偶聯體）藥物作為新的技術平臺之所以備受矚目，是因為它有望將單抗藥物和化學藥物的優勢加以結合——ADC藥物通過“連接子”將小分子藥物和抗體藥物結合在一起，特殊的結構讓ADC藥物既有抗體的高靶向性，又有化學藥物的強殺傷力，因而ADC技術，包括毒素、連接體和連接方法與位點的選擇，成為當下熱門的抗腫瘤藥物研發方向之一。
在百奧泰BAT8001的III期臨床試驗中，BAT8001與陽性對照組拉帕替尼聯合卡培他濱比較時，主要療效指標無進展生存期（PFS）未達到預設的優效目標，也就是說，該藥物將難以在與眾多靶向HER2的抗腫瘤藥物的競爭中獲得優勢，故被公司中止。
在得知BAT8001揭盲結果后，李勝峰博士等研發者在經過周密的探討后，決定同時停止另一個ADC項目BAT8003的研發。“我們是向著做Best-in-class藥物去努力的，如今BAT8001與既有方案相比無法達到優效，所以不得不停止；另一個ADC藥物BAT8003則是面臨‘比我們進展快的競爭項目效果可能不比它差’，再加上我們有更好的ADC項目儲備正在順利推進，所以我們決定一并中止BAT8003項目。”
“公司都會將研發項目進行定期或者不定期的評估，在這樣一個過程終止一些早期項目是很正常的。”李勝峰博士這樣表示，“公司的產品策略基本點沒有變化：ADC靶向腫瘤靶點和抗腫瘤免疫治療仍然是我們腫瘤領域的主攻方向。在抗腫瘤免疫治療I/O領域，公司主要針對PD-1治療失敗的患者進行產品開發，畢竟80%左右的癌癥患者對抗PD-1抗體治療效果不佳。公司終止了BAT1306開發，主要是為了集中資源開發抗PD-1抗體BAT1308。”
李勝峰博士提到，由于百奧泰用的是自己的抗體篩選平臺開發藥物，后續儲備的潛在藥物依然眾多，產品管線比較豐富，有更多的擇優機會。自身免疫疾病方面，公司的策略仍然以生物類似藥為主。其中托珠單抗生物類似藥BAT1806全球臨床即將完成，將在年內提交主要市場上市申請；BAT2506和BAT2206III期全球臨床試驗即將啟動患者入組。針對CD20，IL-17A，IL-4R，IL-5等靶標的生物類似藥和創新藥也在穩步推進。
新藥低價化，項目精簡化，競爭白熱化
李勝峰博士在訪談中談到，如今中國的生物制藥企業數量眾多，布局的管線繁多且重復度極高，盡管在充分競爭下會涌現出一批新秀企業和優秀的產品，但未來幾年面臨殘酷的淘汰將不可避免。比如，現在的中國已經成為PD-1競爭最激烈的地區，據統計全球共有154個PD-1藥物在研，其中85個由中國企業研發或合作開發，占比達到55%，研發賽道變得擁擠，競爭趨于白熱化。
這樣的業界生態為企業家帶來挑戰，但在一些領域也可能會為患者帶來福音——正是因為中國有大量企業布局PD-1藥物，推向臨床和獲批時間僅比Keytruda、Opdivo晚一兩年，無疑給進入中國市場的原研企業定價上的壓力，使其在進入中國之初的定價就是“全球最低”。后來，四家國產PD-1藥物齊齊進入醫保并大幅降價，更加確定了中國新藥研發業界將會“把最前沿的高精尖創新藥做到患者普遍用得起”這一大趨勢。
在李勝峰博士看來，不久的將來PD-1或會成為基礎性用藥，“未來我們談起PD-1或許就像討論抗生素一樣稀松平常。”充分的競爭將會填補市場的每一個縫隙，隨著“未滿足的臨床需求”不斷被挖掘，未來腫瘤藥無論在產品種類數目、適應癥、還是市場可及性（價格）上，都將會對患者進行更全面的覆蓋，“飛入尋常百姓家”。
他還提到，在中國進行臨床試驗的成本正在逐年上漲，平均來看，單個患者所需的費用增長了接近一倍。并且在臨床試驗中找到患者成為難題——尤其是在多個PD-1藥物進入醫保后，治療費用大大降低，患者選擇參與臨床試驗的動力下降，也是下一步將會出現的問題。
下一步，精簡項目或會成為國內生物醫藥研發行業的主流風潮。據CMR國際研究中心在2019年的分析報告表明，西方的醫藥公司的研發策略正在向“貴精而不貴多”的方向轉變。可以說，無論臨床失敗還是企業主動停止管線，在未來都將成為國內生物醫藥行業的常態，在競爭日益白熱化的同時，新藥上市后大幅降價成為常態，公司大幅精簡臨床項目，甚至淘汰掉一部分公司，都將成為不可避免的趨勢。
生物類似藥，促進國內需求釋放
新藥的研發和問世無疑是一個充滿希望的美好話題，然而藥物可及性和支付問題往往十分沉重。面對癌癥這樣的惡性疾病，患者的支付意愿較高，而面對風濕性疾病、頑固性皮膚病這樣“不致命的癌癥”時，盡管知道有阿達木單抗（修美樂）這樣對癥有效的“神藥”，能夠為其支付全額藥費的患者在中國卻是不多。
雖然2010年阿達木單抗就在中國獲批上市，但其多年來銷量毫無起色，市場滲透率很低。據艾伯維披露，2019年阿達木單抗在全球銷售額達196億美元，而根據米內網數據，阿達木單抗在中國公立醫療終端的銷售額未達1億人民幣，藥品滲透率遠低于全球平均水平——不得不說這與其高昂的價格脫不了干系。
在2019年，艾伯維主動降價，由每支7600元降至3160元，業內認為這與百奧泰和海正藥物等中國企業的生物類似藥即將獲批有一定關系。經過2019年醫保談判，阿達木單抗被納入國家醫保目錄，原研藥定價為1290元，百奧泰和海正生物的阿達木單抗生物類似藥定價為1150-1160元。
阿達木單抗在降價85%并進入醫保后，市場銷售一反之前的疲軟態勢，根據米內網數據，阿達木單抗2019年在重點省市公立醫院終端銷售額僅有1000多萬元，2020年同口徑銷售額超過1億元，比上一年增長664%，放量力度巨大。按銷售數量（支）來看，其在2020年提升了40-50倍，銷售數量或接近150萬——充分反映在目前中國市場上患者支付能力普遍不高這一現實背景下，降價帶來藥物滲透率的巨大提升。
2015-2020年重點省市公立醫院阿達木單抗年度銷售趨勢（單位：萬元）
百奧泰的阿達木單抗生物類似藥（格樂立）于2019年底獲批進入市場，根據公司年報，格樂立在2020年全年一共賣出20萬支。同時，米內網2020年重點省市公立醫院銷售格局數據顯示，原研藥艾伯維的產品在市場上依然占據76%份額，百奧泰占據12.5%的份額，海正生物占11.4%。
2020年重點省市公立醫院阿達木單抗銷售格局
作為熱門賽道，阿達木單抗生物類似藥的競爭對手在未來會陸續進入市場“分蛋糕”，其中信達、復宏漢霖的阿達木單抗生物類似藥都已獲批上市，另有君實、正大天晴、齊魯等超過20家企業將在未來相繼入場競爭。在眾多生物類似藥“大軍”的沖擊下，“神藥”阿達木單抗會否進一步降價，有待業界觀察。
百奧泰另一款申報上市的貝伐珠單抗生物類似藥于去年6月提交NMPA，11月提交EMA和FDA上市申請。貝伐珠單抗2019年在中國公立醫療機構終端銷售額為34億人民幣，近幾年還在快速增長。根據米內網重點省市公立醫院終端銷售數據，貝伐珠單抗的銷售額70%被原研藥廠羅氏占據，齊魯制藥的生物類似藥約占三成市場。另外，信達推出的生物類似藥也已于2020年6月上市，復宏漢霖、東曜藥業和北京天廣實生物等已經提交上市申請。
2015-2020年重點省市公立醫院貝伐珠單抗年度銷售趨勢（單位：萬元）
托珠單抗生物類似藥是百奧泰另一款進展較快的在研產品，目前正在進行國際多中心臨床III期研究，適應癥為類風濕性關節炎。比起“把海外項目引進來”，百奧泰大多數產品都是全球開發，盡可能地將其項目，包括生物類似藥項目市場布局全球。“目前我們的托珠單抗生物類似藥BAT1806已經完成III期臨床，估計在年內遞交NMPA、FDA、EMA上市申請。”
作為自身免疫性藥物，托珠單抗在中國市場也存在滲透率不足的情況。2019年其全球銷售額24.3億美元，但根據米內網數據，其在中國公立醫療機構終端銷售額僅為9446萬人民幣，同比增長-3.04%。目前國內市場上羅氏的原研藥依然占據100%的份額。2019年托珠單抗再次被納入國家乙類醫保報銷目錄，2020年H1銷售額增長近60%，與阿達木單抗相比，放量沒有那么明顯。
托珠單抗的生物類似藥競爭格局方面，除了百奧泰進展較快以外，目前江蘇荃信已經完成生物等效性試驗，麗珠單抗和泰州邁博太科藥業正在進行III期臨床，預計未來會在競爭的刺激下倒逼原研藥降價，快速釋放市場需求，讓更多的支付能力有限的患者用上抗體藥物。
記者隨筆
百奧泰的園區中，有一種渾然世外的寧靜與安定感。這與其研發掌舵者李勝峰博士沉靜儒雅的氣場極其相似。“公司產品BAT8001開發受到挫折，全體同仁都感到非常失望。我們很遺憾不能夠給相應的患者及時提供更為有效的創新產品。我們非常感謝眾多臨床專家、合作伙伴為公司產品臨床研究所作的努力，我們也感謝患者和家屬參與公司產品臨床研究。雖然ADC走了一段彎路，但公司整體運營良好，我們的初衷沒有改變：“科學驅動創新，創新只為生命”。公司始終以患者的福祉作為企業的首要核心價值，致力于研發為患者提供更加安全、更加有效、可負擔的優質產品，以滿足亟待解決的治療需求。
在李勝峰博士的話語中，充滿了對Best-in-Class藥物的憧憬和追求，或許能夠看作一種信仰——這種信仰讓他的團隊能夠戒驕戒躁，在資本橫流的業界中堅持價值觀，勇于取舍，淡然進退，對于外界的質疑也恬然處之。
在李勝峰博士看來，要做成BIC藥物，需要臨床上有客觀的改進空間，也需要平臺在技術上有優勢。若達不到“優效”，或者在同類產品中做不到最好，即便最快，這樣的產品推到市場上也不會有什么生命力。
“我們要做正確的事，該怎樣就怎樣，而不是等著競爭對手出錯。”他講道。
像一位大學教授，李博士向我們講解抗體藥物的各種機理，他又像一名園丁，帶我們參觀他的“莊園”——百奧泰的生產基地，為我們介紹各種發酵罐的構造、原理和產能。離開百奧泰時，我們“創新力·中國行”項目組的每個人腦中都裝滿了關于抗體藥物的知識，獲益匪淺。
當創新成為時代主旋律，不僅是企業，也包括業內的每一個人，都需要在這個日新月異的世界中保持好奇，保持求知。在中國生物醫藥行業發展的過程中，我們大家都是學生，大家都是起跑者，大家都是創業者，都將共享這一路挑戰與榮光。
來源：米內網 青雀
